История проспекта берёт начало в 1740-х годах. Название улицы неоднократно менялось — долгое время он был известен под названием Большой Измайловский проспект, на рубеже XVIII-XIX веков считался частью Вознесенского проспекта, в советский период был переименован в проспект Красных Командиров.

Современное название было получено в 1798 году благодаря Измайловскому полку, расквартированному тогда по обеим сторонам проспекта. Сам полк был назван в честь подмосковного села Измайлова — родовой вотчины династии Романовых. До наших дней частично сохранились казармы, построенные в 1798 году по проекту Фёдора Волкова.